A terceira hipótese causal da depressão relaciona a ação do estresse sobre o equilíbrio dos neurotransmissores e receptores. A hipótese da expressão gênica associa o estresse do ambiente às hipóteses anteriores. Aqui, tanto os neurotransmissores quanto os receptores estariam normais, mas a transmissão do sinal entre eles estaria falho. Existe a presença de um fator neurotrófico derivado do cérebro(BNDF), que produz o crescimento dos neurônios e é necessário para a recuperação cerebral após episódios de estresse. Um defeito genético impediria a produção desse fator neurotrófico, deixando os neurônios vulneráveis à atrofia e morte, principalmente na região do hipocampo( memória). Muitos depressivos possuem hipocampo atrofiado pelos exames de neuroimagem e queixam-se de falta de memória!
Um indivíduo possui uma capacidade inata de lidar com a carga de estresse ( resiliência). Se ultrapassado o limiar de resistência, a expressão dos genes ficaria comprometida pelo estresse. O eixo do estresse, que envolve o cérebro e as glândulas adrenais( produzem adrenalina) ficam desregulados, com hipersecreção de adrenalina e cortisol, que são tóxicos para os neurônios. Estados crônicos de desregulação hormonal resultam em depressão. Em suma, a depressão seria um defeito na reconstrução dos neurônios( neurogênese) e na resposta hormonal ao estresse crônico. Os antidepressivos ( e os exercícios físicos) demonstram capacidade de reequilibrar o eixo do estresse e produzir novamente a reconstrução neuronal, por ativarem o BNDF.
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